自2017年首款CAR-T细胞疗法获得FDA批准以来,全球已经有10款产品上市,用来治疗疾病多次进展的恶性血液肿瘤,甚至已经转向早期治疗场景,扩大了目标人群。
除了CAR-T,细胞疗法领域也迎来了更多里程碑式发展。今年2月,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法Amtagvi获批上市,标志着细胞疗法进入实体瘤时代;用于晚期滑膜肉瘤的T细胞受体工程化T(TCR-T)细胞疗法afamitresgene autoleucel将于今年8月初迎来监管审评决定......
然而,尽管这种发展势头强劲,癌症细胞治疗领域仍面临着诸多挑战,包括细胞持久性、有效靶向实体肿瘤和生产等,需要进行深入研究才能克服。
近日,Nature Reviews Drug Discovery杂志发表了一篇题为《The changing landscape of cancer cell therapies: clinical trials and real-world data》的文章,对全球细胞疗法临床试验的变化以及真实世界使用的挑战做了分析。
细胞疗法临床试验发生了哪些变化?
根据CRI免疫肿瘤学(IO)数据库(截至2024年3月),自1986年开始记录以来,全球已经注册了5639项癌症细胞治疗临床试验。其中,1791项试验已经完成,2306项正在进行中(图a)。同时可以看出,在过去五年,细胞疗法临床试验数量发生了明显的变化(图b)。2020年至2021年,试验登记数量急速增加,并达到了峰值,2022年转而下降3.9%(II期研究减少了10.5%),2023年继续下降4.3%(I期研究减少了24.3%)。新型细胞疗法也出现了相似的变化趋势。据统计,5639项临床试验中包含了近2700种新型细胞疗法,2021年增加至433个,但2023年又减少到409个。尽管总体数量有所下降,但2022-2023年新试验总数仍超过2019-2020年(图b),而且近两年III期临床试验也都保持着增长状态,分别上涨了33.3%和43.8%。由于过往细胞疗法的临床试验大多由机构或者政府赞助(如下图),因此整体试验数量的减少或许与机构或者政府赞助力度有关。从适应症来看,恶性血液肿瘤和胃肠道癌症相关的临床试验数量降幅最大,2023年同比分别下降了9.1%和4.1%。而针对中枢神经系统肿瘤(+25%)、呼吸系统癌症(+90%)和混合实体瘤(+3.5%)的临床试验有所增加。如果按照广泛意义的实体瘤和血液肿瘤来分类,用于实体瘤的细胞疗法自2020年以来一直在持续增长,2023年占比达到53.4%(如下图)。从细胞疗法类型来看,2023年基于细胞的癌症疫苗、CAR-NK细胞疗法以及基于细菌的细胞疗法较2022年分别增长了50%、17.4%、4.9%,而CAR-T以及其他T细胞产品则有所减少,分别下降15.1%、19.3%(图c)。作为最主流的细胞治疗类型,CAR-T细胞疗法临床试验总量在2023年显著下滑,但从不同适应症来看,针对中枢神经系统肿瘤的临床试验数量还是有所增加的(+27.3%);同样的境况也发生在其他类型的T细胞疗法上,尽管试验总量下降,但治疗中枢神经系统肿瘤的也明显增加(+50%)。
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按照细胞来源分类时,可以观察到同种异体疗法热度明显下降(-14.7%),其中同种异体CAR-T细胞疗法的减少尤为显著,过去一年试验量下降了42.1%。目前已上市CAR-T疗法的靶点相对集中,一类是CD19,另一大类为BCMA。随着研究的加深,尽管最常见的靶点仍然是CD19、BCMA以及CD22,但过去一年中都分别下降了15.4%、3.7%和60.0%。现阶段,在研管线的靶点越来越多样化,新型靶点也从2022年的87个增加到2023年的94个,其他包括CD7(+33.3%)、HER2(+14.3%)、NKG2D(+233.3%)等研发热度在不断攀升。
CAR-T细胞疗法真实世界还有哪些挑战?
CAR-T细胞疗法的临床价值毋庸置疑。不过,当CAR-T疗法走向市场后,几乎都会面临多重挑战,比如生产复杂、费用高昂以及可及性(slot availability)。
IQVIA数据显示,平均有38%转诊患者未接受CAR-T细胞疗法。2023年10月1日至12月31日期间,51位来自美国CAR-T细胞治疗中心的肿瘤学家接受了访问,他们认为转诊患者未接受CAR-T细胞疗法主要原因有疾病进展(45%)、患者选择(43%)以及患者资格(41%)。与2021年第四季度调查结果相比,这三大因素均有所减少,分别为54%、54%和63%。
此外,费用曾于2021年被专家视为重要考虑因素(65%),2023年这一因素已经转变为37%。值得注意的是,39%肿瘤学家强调,同靶点以及适应症的双抗药物可及性也成为重要因素,这一现象在2年前并未被提及。
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同时,与2021年相比(31%、27%),2023年slot availability(25%)和生产问题(16%)已经不再是重要的障碍。仅有12%专家认为CAR-T治疗中心不足是重要障碍。
事实上,美国CAR-T治疗中心数量在过去5年已经从2018年的88个增加到2023年的198个。在IQVIA 2023年第四季度收集的数据中,大多肿瘤专家需要将患者送往距离诊所最远31英里的CAR-T细胞治疗中心。这意味着,患者前往治疗中心需要约2.5小时。
文章来源:医药魔方