疫苗最初的设计初衷是预防传染病的蔓延，但随着研究的深入，科学家发现它们具有增强抗原特异性免疫反应的能力，这一特性让疫苗成为了一种有潜力的抗癌治疗工具。其中，树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗逐渐成为了研究热点，已进入了临床3期试验，并且已有产品成功获批上市，被誉为未来肿瘤治疗领域的“新星”。
那么，DC疫苗究竟有哪些独特之处呢？它在临床研究中又是如何展现出怎样的治疗效果呢？DC细胞是一类多功能抗原呈递细胞（包括巨噬细胞、DC细胞、B淋巴细胞），通过捕获、处理抗原，并将其呈递给其他免疫细胞（主要是T细胞），来发挥抗癌作用。然而，癌细胞会通过自身变异与“伪装”，降低免疫原性，致使免疫系统无法对其识别和攻击，抑制DC细胞、T细胞等的功能。比如针对DC细胞，癌细胞能抑制其成熟活化，抑制其抗原提呈功能，导致癌抗原提呈不足，从而不能有效激活T细胞。近些年的研究表明，DC细胞与肿瘤的预后联系密切，在实体瘤中，DC细胞浸润多的患者，预后往往会更好，而DC疫苗正是基于这一原理研发的。DC疫苗通过采用病人自体细胞在体外诱导或构建可特异性识别肿瘤的DC细胞，然后负载相应的肿瘤抗原，将这些DC细胞回输入肿瘤患者体内，可以激活T细胞对肿瘤的免疫反应，发挥长期的肿瘤监视作用和肿瘤杀伤作用。WT1-DC治疗：多位肺癌患者获益，超577天无进展、肿瘤减少 65.7%、无复发基于WT1的DC疫苗（WT1-DC）需将适合患者的WT1肽，掺入培养的树突状细胞中，制备与患者HLA相容且疗效更好的疫苗，可用于实体瘤及血液肿瘤的治疗，已经在临床实践中显示出显著的疗效。2023年10月19日，国际知名期刊《Cureus》刊登了一篇“采用WT1-DC治疗复发性和多发性肺癌全身转移”的病例报道。一位69岁患“右肺中叶IV期鳞状细胞癌”的男性患者，同时伴双侧肾上腺转移、多发性肝转移、多发性骨转移，无法接受手术和放疗，因此应用WT1-DC治疗联合化疗治疗。结果显示，接受WT1-DC治疗后，患者的各项实验室指标改善，包括白细胞总数减少，中性粒细胞百分比降低，淋巴细胞百分比增加，N/L比（中性粒细胞对淋巴细胞比率）降低，C反应蛋白（CRP）降低，但CEA（癌胚抗原）持续升高。在联合应用多西他赛+雷莫芦单抗后，CEA值降低至5.9。在治疗第338天，复查胸部CT显示，原发性及复发性病灶缩小。在治疗第479天，PET-CT显示，除右肺直径为1.0cm的转移病灶和肝脏直径为1.7cm的转移病灶外，未见其他异常表现。另外，患者临床状况良好，体能状态为1，可正常生活，无进展生存期（PFS）＞577天。2024年2月10日，知名医学杂志《Journal of medical case reports》报道了一例晚期肺癌患者接种15剂DC疫苗后，病情得到长达699天的有效控制，无复发或转移迹象的案例。一名63岁女性患者被诊断为IIIb 期（T2aN3M0） 左下叶肺癌。免疫组织化学显示，存在EGFR突变，无ALK表达，PD-L1表达＜1%。所有分析的血清肿瘤标志物均在正常范围内，且既往未接受化疗。最初，患者单独接受厄洛替尼治疗约1个月。然后，她接受了厄洛替尼和用WT1/MUC1-DC脉冲的DC疫苗联合治疗。联合治疗237天后，肿瘤大小显著减小至12mm，减少了65.7%。更值得关注的是，经过321天的联合治疗，临床表现有所改善，计算机断层扫描未检测到肿瘤。治疗开始后，肿瘤消失持续了至少587天，没有任何复发或转移的迹象（从2017年12月至2019年11月之间）。在整个治疗期间施用15剂 WT1/MUC1-DC期间（长达699天），没有记录到不良事件。ADC治疗：联合Avelumab治疗转移性结直肠癌，中位总生存期为12.2个月一项关于阿维单抗（Avelumab）联合自体树突状细胞（ADC）治疗转移性结直肠癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03152565），共入组19例MSS（微卫星稳定）转移性结直肠癌患者入组，18例患者可评估疗效，结果显示：中位无进展生存期（PFS）为3.1个月，中位总生存期（OS）为12.2个月。22%（4例）患者病情稳定（SD）；4例（22%）出现超进展性疾病 （HPD），10例（56%）出现疾病进展。另外，联合治疗安全且耐受性良好，未见3-4级毒性。患者治疗后的常见不良反应包括疲劳、腹泻、流感样症状等。DCVax-L疫苗：长达15年研究，5年生存率翻倍！“DCVax-L疫苗”即“自体肿瘤裂解物负载树突状细胞疫苗”，是一款针对脑胶质瘤的DC疫苗，对新诊断和复发性脑胶质瘤的长期存活率都有显著影响。
2022年5月10日，临床研究长达15年（从2007年8月到2015年11月）的DC Vax树突细胞疫苗公布III期临床实验阳性结果，共纳入来自4个国家、94个医疗中心的331例胶质母细胞瘤（GBM）患者，随后分为DCVax-L组（n=232）和安慰剂组（n=99）。结果显示：对于232例nGBM患者，DCVax-L治疗组中位OS为19.3个月，显著高于安慰剂组的16.5个月；DCVax-L治疗组和安慰剂组患者的4年生存率分别为15.7%和9.9%，5年生存率分别为13%和5.7%，即DCVax-L组的5年生存率翻了一倍多；对于64例复发性GBM患者，DCVax-L组中位OS为13.2个月，安慰剂组为7.8个月。也就是说，无论对于新诊断还是复发GBM，联合DCVax-L治疗均显著改善患者OS。DECENDO研究：转移性子宫内膜癌患者中位生存期23个月2024年2月20日，《Frontiers in immunology》发表的一篇文章公布了关于DC疫苗联合化疗治疗转移性子宫内膜癌的I/II 期试验结果。这项DECENDO研究是一项单臂I/II期研究，共5名患者完成整个治疗计划，有 4例观察到部分缓解（PR）；1例患者评估为SD（疾病稳定）。中位PFS为10个月，中位OS为23个月。截至2022年12月1日，2名患者存活。近年来，针对DC疫苗对各类肿瘤进行了临床试验，相关研究表明，这是一种安全且有前景的疗法，其中，肾癌、黑色素瘤、脑癌的DC疫苗已进入临床3期研究阶段，可以通过不同的优化、组合衍化出多种治疗方法，从而适应于不同条件的患者，如联合ADC治疗、DC-CIK疗法、DC疫苗+化疗/免疫治疗等。当然，我们也要意识到，作为一种前沿的治疗型肿瘤疫苗，DC疫苗在获取与制备的最佳途径、最佳接种方案、联合治疗的明确策略以及长期使用可能引发的自身免疫反应等方面仍面临挑战，需进一步解决。不可否认的是，DC疫苗为多种恶性肿瘤的治疗带来了希望，应用前景广阔！
信息来源：夏建川教授团队
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